ქრონიკული სტრესის პირობებში თავის ტვინის ენერგეტიკულ მეტაბოლიზმზე კრეატინის პროტექტორული ეფექტის მოლეკულური მექანიზმის შესწავლა

Abstract

It is well known that disruption of natural Circadian Rhythm lead to changes in the cellular metabolism and development of chronic stress, which involves reduction in the energetic status of individual cells, as well as, intensity of synthetic reactions. Considering the above mentioned, it is crucial to discover substances that can prevent the development of these processes during stressful conditions. Our attention was drawn to Creatine. It is an endogenous substance in the mammals, used as a supplement during strenuous physical exertion and also used as a therapeutic means for certain neurodegenerative diseases. The conducted experiments showed that intraperitoneal injections of Creatine during prolonged disruption of Circadian Rhythm, assist in activation of Mitochondrial enzymes involved in energy metabolism in Hippocampal cells. Since, central regulatory substance in processes of energy metabolism is signaling molecule, mTOR, we studied its quantitative changes during prolonged disruption of Circadian Rhythm and influence of exogenous Creatine. The results revealed that exogenous supplementation of Creatine increases the amount of phosphorylated mTOR, as well as its activator – AKT, which were originally decreased as a result of stress conditions and express weakened energy metabolism processes. This assumption is also confirmed by our data, which show the activation of negative regulator of AKT, PTEN. Thus, we hypothesize based on this, as well as, our past results that activation of PTEN and consequently, reduction in the activities of AKT and mTOR in Hippocampal cells during stress conditions caused by disruption of Circadian Rhythm, are the result of hyperactivation of NMDA receptors, which led to increased concentration of Ca2+. Consequently, it can be assumed that the positive role of Creatine on these processes is exerted via its modulatory effects on NMDA receptors that causes lowering of Ca2+ concentration and thus, lowering of PTEN activation, which increases quantity of activated AKT, as well as, activated mTOR.

ცნობილია, რომ ბუნებრივი ცირკადული რიტმის რღვევა განაპირობებს უჯრედული მეტაბოლიზმის ცვლილებას და ქრონიკული სტრესის ჩამოყალიბებას, რაც გულისხმობს როგორც უჯრედის ენერგეტიკულ სტატუსის, ასევე სინთეზური რექციების ინტენსივობის შემცირებას. ამის გათვალისწინებით, ისეთი ნაერთების მოძიება, რომლებსაც შეუძლიათ სტრესული მდგომარეობის პრევენცია, განსაკუთრებით მნიშვნელოვანია. ამის გათვალისწინებით ჩვენი ყურადღება მიიპყრო კრეატინმა. წარმოადგენს რა ძუძუმწოვრებში ენდოგენურ ნაერთს, იგი ასევე გამოიყენება, როგორც საკვები დანამატი და მნიშვნელოვან როლს ასრულებს როგორც მის ცხოველქმედებაში, ასევე გამოიყენება ზოგიერთი ნეიროდეგენერაციული დაავადების თერაპევტიულ საშუალებად. ჩატარებულმა კვლევებმა აჩვენა, რომ ცირკადული რიტმის ხანგრძლივი დარღვევის პირობებში კრეატინის ინტრაპერიტონიალური შეყვანა ხელს უწყობს ენერგეტიკულ პროცესებში ჩართული მიტოქონდრიული ფერმენტების აქტივაციას ჰიპოკამპის უჯრედებში და ამის ძირითად მიზეზს წარმოადგენს ამ პირობებში სინთეზური პროცესების გაძლიერება. იმის გათვალისწინებით, რომ ენერგეტიული პროცესების რეგულირების ცენტრალურ სასიგნალო მოლეკულას წარმოადგენს mTOR, ჩვენს მიერ შესწავლილი იქნა მისი რაოდენობრივი ცვლილებები ხანგრძლივი ცირკადული რიტმის დარღვევის პირობებში და კრეატინის ეფექტი ამ ცვლილებებზე. ნანახი იქნა, რომ კრატინის ეგზოგენური დამატება ზრდის ცირკადული რიტმის დარღვევით გამოწვეული სტრესის პირობებში შემცირებული როგორც ფოსფორილირებული mTOR-ის, ასევე მისი აქტივატორის AKT-ს რაოდენობას. ამ ვარაუდს ადასტურებს ასევე ჩვენს მიერ მიღებული მონაცემებიც, სადაც ნანახია სტრესის პირობებში AKT-ს უარყოფითი რეგულატორის ცილა PTEN-ის აქტივაცია. როგორც წარმოდგენილი, ასევე ჩვენი წინა კვლევების შედეგებზე დაყრდნობით, გამოთქმულია მოსაზრება, რომ ცირკადული რიტმის დარღვევით გამოწვეული სტრესის პირობებში PTEN-ის გააქტიურებისა და შესაბამისად, AKTსა და mTOR-ის აქტივობის შემცირების მიზეზი შესაძლებელია იყოს ჰიპოკამპის უჯრედებში NMDAრეცეპტორის ჰიპერაქტივაცია და ამის შედეგად Ca2+ -ის რაოდენობრივი მატება. ამდენად, სავარუდოა, რომ კრეატინის დადებითი როლი ამ პროცესებზე გამოწვეული იყოს მისი მოდულატორული ეფექტით NMDA-რეცეპტორზე, რაც ამცირებს Ca2+-ის იონების რაოდენობასა და აქვეითებს PTEN-ის აქტივაციის ხარისხს, რაც თავის მხრივ, ზრდის როგორც აქტივირებული AKT-ს, ასევე აქტივირებული mTOR-ის შემცველობასაც.